Глава 11. Роль холестерина в обмене веществ

Холестерин – это жироподобное вещество, участвующее в строительстве клеток, особенно нервных, а также некоторых гормонов (в том числе половых). То есть холестерин жизненно необходим. В организме он легко синтезируется печенью, поэтому даже у строгих вегетарианцев (а в растительной пище совсем нет холестерина) недостатка в нем не бывает.

При мясном же питании очень часто поступление холестерина намного превышает обычные потребности. Если его концентрация в крови увеличивается, на стенках сосудов начинают формироваться склеротические бляшки. Заодно нарушается обмен веществ.

Еще не так давно считалось нормальным возрастное увеличение содержания холестерина в крови. Подобные выводы основывались на среднестатистических данных. Но ведь ясно, что на больных людей, которые и «делают» средние цифры, ориентироваться нельзя. Возрастная патология – не норма.

В этом вопросе единодушны выдающиеся ученые всего мира и известнейшие диетологи. Они установили, что до 30 лет желательный уровень холестерина – примерно 180 мг на каждые 100 г крови (180 мг/%), после 30 лет – не более 200 мг/%. И никаких скидок на возраст. Если, конечно, долголетие небезразлично.

Ведь одна из причин старения – нарушение питания органов и тканей вплоть до их полной изоляции от питающего русла. Именно это и происходит при склеротизации кровеносных сосудов, когда из-за отложений па стенках их просвет все уменьшается и уменьшается. И даже если случайный тромб не вызовет инфаркта или инсульта, жизнь будет угасать по мере сокращения кровоснабжения.

Понятно, виноват в этом не только холестерин, причин старения много. Равно как и атеросклероз не всегда прямо зависит от уровня холестерина в крови. Исключения бывают всегда. Но неизменно повторяющиеся факты не оставляют поводов для сомнений – атеросклерозу почти всегда сопутствует «высокий» холестерин[1].

Существуют, однако, и противосклеротическис вещества, тоже из группы жиров. Одно из них – лецитин. Он препятствует образованию бляшек на сосудах и даже способствует их рассасыванию.

Очень часто продукты, богатые холестерином, содержат и много лецитина. Например, сливки, сметана, яйца. Но безопаснее, конечно, получать лецитин из гречки, пшеницы, отрубей, бобовых, салата, неконсервированных молочных продуктов. Растительная пища и здесь демонстрирует свои преимущества. Недаром среди вегетарианцев атеросклероз – большая редкость.

Ниже приводится таблица, в которой указано содержание холестерина в разных продуктах.

Таблица 11.1 Содержание холестерина в 100 г различных продуктов

Продукты

Холестерин, мг

                                    Молочные пр дуо кты

 

Молоко сырое коровье стерилизованное

10

Молоко козье сырое

30

Творог нежирный

40

Творог жирный

60

Сливки:

 

10 % жирности

30

20 % жирности

80

Сметана 30 % жирности

130

Кеф ри жирный

10

Молоко сгущенное с сахаром

30

Сыры

 

Голландский

510

Костромской

1550

Литовский

280

Российский плавленый

1040

Российский

1130

Масло сливочное «крестьянское»

180

Мороженое сливочное

50

Продукты

Холестерин, мг

Маргарин

следы

Майонез столовый

100

Масло топленое

следы

Мясо

 

Говядина 1-й категории

80

Телятина

110

Баранина

70

Свинина мясная

70

Мясо кролика

40

Жир говяжий

110

Жир свиной, бараний

100

                                  Субпр дуо кты говяжьи

 

Печень

270

Почки

300

Сердце

140

Язык

150

                                   Субпр дуо кты свиные

 

Мозги

2000

Печень

130

Почки

200

Сердце

120

Язык

50

Колбасы вареные

 

Диетическая, д иабетическая, любительская, столовая

40

Русская

50

Сосиски столичные

40

Колбасы сырокопченые, сервелат

70

Птица

 

Куры 1-й категории

80

Бройлеры

30

Гуси 1-й категории

110

Индейки 1-й категории

210

Утки 1-й категории

50

Яйцо куриное

570

Яичный порошок

2050

Яйцо перепелиное

600

                                  Рыба и пр дуо кты моря

 

Камбала

240

Карп

270

Минтай

110

Севрюга

310

Сельдь тихоокеанская

200

Скумбрия атлантическая

280

Ставр ди а

400

Треска

30

Хек

140

Криль (консервы)

1250

Паста «Океан»

300

По последним оценкам, суточное поступление холестерина с продуктами не должно превышать 300–400 мг. В этом случае здоровый организм успешно с ним справляется, превращая излишки в желчные кислоты.

Впрочем, холестерин бывает разный. Его подразделяют на липопротеиды высокой плотности (ЛВП) и низкой плотности (ЛНП). Бляшки образуются как раз из ЛНП, а ЛВП предотвращает склеротизацию.

При анализе крови, помимо общего содержания холестерина, определяют также концентрацию липопротеидов высокой плотности. Если отношение концентрации общего холестерина к концентрации ЛВП меньше 5, значит, дела обстоят неплохо. Если же содержание ЛВП снижено, надо бить тревогу, даже при относительно нормальном общем количестве холестерина.

Какие факторы способствуют нормализации холестеринового обмена? Их нетрудно перечислить.

  • Сокращение его поступления с пищей. Это один из действеннейших способов. Только таким путем удастся быстро «сбить» холестерин на 20–30%.
  • Умеренное питание. (При переедании значительно усиливается синтез холестерина.)
  • Достаточное количество клетчатки в пище. Клетчатка связывает холестерин в кишечнике.
  • Должное обеспечение витаминами. Витамины снижают синтезхолестерина и способствуют его выведению и расщеплению.
  • Нормализация веса. Его избыток (как и существенный недостаток) нарушает работу всех регуляторных систем.
  • Исключение табака и алкоголя. Эти стимуляторы ведут к глобальным нарушениям обмена.
  • Ментальное здоровье.

11.1. Холестерин и атеросклероз: точка зрения и теории

О холестерине плохо говорят и еще хуже пишут. О нем шепчутся на поминках. На борьбу с ним тратятся миллиарды. Чтобы его понять, защищаются тысячи диссертаций и пишутся тысячи научных статей. А он присутствует в каждой нашей клетке, и без него – никак. Почему же так получается: был незаменимый друг, а стал – смертельный враг, убийца номер один (Вельков В. В., г. Пущино, 2008)?

Он содержится в организмах всех животных, но отсутствует в растениях. Он незаменимый компонент всех клеток человека потому, что необходим для образования и восстановления их мембран, клеток и для формирования связей между клетками мозга, что нужно для обучения и памяти, нужен для синтеза гормонов (в частности, половых – эстрогена и тестостерона), а также для образования витамина D в коже.

Холестерин

Треть его мы получаем с пищей, две трети синтезирует печень. Синтез холестерина стимулируют насыщенные жиры, которые содержатся в животной и молочной пище. Но независимо от всех добрых дел, которые делает холестерин, если в крови его концентрация повышена, это может привести к разным последствиям, в зависимости от того, какой именно холестерин повышен. А их несколько.

Водонерастворимый холестерин в крови всегда упакован в липопротеины. Липопротеины – это частицы сферической формы, которые переносят по кровотоку холестерин, триглицериды и другие липидные молекулы туда и обратно. Туда – из печени в ткани. А если холестерина избыток – из тканей обратно в печень, где излишний холестерин утилизируется (или реутилизируется). Если этот процесс нарушается, тогда и наступает… этот самый… как его? Опять забыл, проклятый склероз…

Большинство из того, что известно как о «хороших», так и о «плохих» свойствах холестерина, касается именно липопротеинов, связанных с ним.

Традиционно считается, что причина большинства сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) – повышение уровня холестерина в плазме крови. Именно оно связано с развитием атеросклероза. Основной виновник атеросклероза – так называемый «плохой» холестерин. Тот, который идет из печени в ткани и органы.

Но «плохим» он становится только «при плохом раскладе», когда начинает образовывать на внутренних стенках артерий жировые образования – бляшки. Маленькие бляшки остаются «мягкими», но более «старые», большие бляшки имеют тенденцию образовывать фиброзные шляпки, в которых откладывается кальций и происходит кальцификация артерий. Это приводит к атеросклерозу: к сужению артерий и их затвердеванию. А это может вести к двум последствиям: кальцинированные и неэластичные артерии становятся узкими (именно это и называют стенозом), скорость кровотока в них замедляется и не дает крови, обогащенной кислородом, поступать в сердце.

holesterol

Возникает кислородная недостаточность – ишемия. За ней – ишемическая болезнь сердца – ИБС. Возникает сердечная боль стенокардия, а иногда и сердечный приступ. Второе последствие еще хуже – маленькие, так называемые нестабильные бляшки могут разорваться, что приведет к образованию тромба на их поверхности. Тромбы закупорят артерии – и тогда в лучшем случае острое коронарное событие. Все эти процессы могут ускоряться и утяжеляться так называемыми факторами риска, а именно: повышенным давлением, курением, ожирением, диабетом, малоподвижным образом жизни и, как становится все

более очевидным в последнее время, генетической предрасположенностью. Если в наличии сразу несколько факторов риска – их действие синергично, то есть результат их взаимодействия выше, чем их сумма.

Плохое действие холестерина на сердце может затрагивать не только артерии. Повышенный уровень холестерина может влиять и на сердечную мышцу и тем самым вызывать сердечную недостаточность. Одно из самых главных доказательств, что именно избыточный холестерин – главный виновник атеросклероза – это многократно доказанный факт: лекарственное понижение холестерина при гиперхолестеринемии действительно снижает смертность от ССЗ.

Может быть, более глубоко понимая механизм возникновения и развития атеросклероза, мы сможем, во-первых, обнаруживать его начало как можно раньше, а не когда уже грянул гром в кардиограмме? И, во-вторых, создать более совершенные диагностические реагенты, которые бы улавливали самые первые признаки возникновения атеросклероза, и лекарственные препараты, которые предотвращали бы повышение холестерина.

Итак,липопротеины– это частицы сферической формы, оболочка которых состоит из фосфолипидов, а внутри содержатся транспортируемый холестерин (если точно, то эфир холестерина) и триглицериды. Аполипопротеины белки, которые расположены на поверхности липопротеинов. Иногда для краткости их называют апопротеинами.

Именно апопротеины и определяют, что будет с холестерином – или он высвободится из «упаковки» и будет поглощен клетками, чтобы потом выполнить свои жизненно важные функции, или, наоборот, излишний холестерин, содержащийся в организме, будет удален из тканей и из крови и упакован внутрь липопротеиновой частицы, которая затем унесет его в печень. Как правило, апопротеины – это коферменты (активаторы) ферментов, обеспечивающих метаболизм холестерина и триглицеридов. Апопротеины могут отсоединяться от одних липопротеинов и присоединяться к другим и тем самым менять их «специализацию».

Когда много плохого и мало хорошего

Липопротеины бывают двух основных типов. Первый из них в быту называют «плохим». Правильное его название – холестерин липопротеинов низкой плотности – Х-ЛПНП. Частицы Х-ЛПНП содержат преимущественно эфир холестерина и малые количества триглицеридов, имеют низкую плотность. На поверхности каждой частицы расположена только одна молекула основного аполипопротеина Х-ЛПНП – АпоВ. Частицы холестерина липопротеинов высокой плотности Х-ЛПВП имеют похожую организацию, их основной аполипротеин – АпоА.

lipoproteiny

АпоВ обеспечивает выемку холестерина из «упаковки» и передачу его в клетки. Разумеется, Х-ЛПНП должно быть в крови точно в меру. Уровень Х-ОПНП в крови определяется тем, сколько его синтезируется в печени, и тем, сколько его уходит обратно в печень, то есть поглощается клетками печени путем эндоцитоза, обеспечиваемого специфическими рецепторами. За открытие в клетках печени рецептора для поглощения из крови избыточного Х-ЛПНП американские генетики Майкл Браун и Джозеф Голдстайн в 1985 году получили Нобелевскую премию.

Второй главный игрок метаболизма холестерина – холестерин липопротеинов высокой плотности – Х-ЛПВП. Он «хороший». Именно он обеспечивает так называемый «обратный» транспорт: удаление избыточного холестерина из тканей в печень. Х-ЛПВП секретируется печенью и частично кишечником. Основной белок Х-ЛПВП – аполипопротеин А-I (для краткости – АпоА).

Попав в печень, Х-ЛПВП расщепляется и содержавшийся в нем холестерин или экскретируется в виде желчных солей, или вновь используется для последующего перераспределения в тканях. Иногда Х-ЛПВП называют «мусорщиком» или «дворником» (scavenger) – он очищает от холестерина поверхности клеток и другие липопротеины. Но у Х-ЛПВП есть и другие хорошие свойства. В частности, противовоспалительные и антиоксидантные. Но об этом позже.

В общем, «плохой» Х-ЛПНП называют атерогенным – вызывающим атеросклероз, а Х-ЛПВП – антиатерогенным. Это стало очевидным из многочисленных проспективных исследований, когда, например, у 10 000 исходно практически здоровых мужчин и женщин в течение, например, 10 лет регулярно измеряли уровни Х-ЛПНП и Х-ЛПВП. За это время у некоторых лиц возникал и развивался атеросклероз, происходили нефатальные и фатальные инфаркты миокарда (ИМ) и ишемические инсульты (вызванные атеросклерозом сонной артерии, снабжающей кровью мозг). В таких многочисленных исследованиях достоверно доказано: повышение уровня «плохого» Х-ЛПНП и понижение уровня «хорошего» Х-ЛПВП повышает риск возникновения и развития атеросклероза, риски фатальных и нефатальных ИМ и ишемических инсультов. Но, как неожиданно оказалось, все не так просто. Дело не только в изменении концентраций Х-ЛПНП и Х-ЛПВП, но и в том, какого размера эти упаковки.

Шесть чекушек – совсем не одно и то же, что три пол-литры.

«Плохой» холестерин может быть «еще хуже»

Действительно, чем больше в плазме частиц Х-ЛПНП, тем хуже. Но чем меньше их размер (диаметр) – тем еще хуже. Как оказалось, частицы Х-ЛПНП очень гетерогенны по своему липидному составу, заряду, размеру и даже по форме. И чем меньше размер частиц Х-ЛПНП, тем выше их атерогенность. Такие частицы Х-ЛПНП были названы мелкими плотными. По сравнению с «нормальными» они имеют более высокую плотность и пониженное содержание триглицеридов (поэтому они и стали мельче). И теперь самое время познакомиться с новым термином. Он происходит от английского слова predict – предсказывать.

milimol

Предиктор – это определенное соединение, изменение концентрации которого предсказывает возникновение определенной патологии (или группы определенных патологий). Так вот, размер частиц Х-ЛПНП  – предиктор возникновения и развития ССЗ и дальнейших острых коронарных событий. Действительно, у пациентов с острым ИМ сильно снижены размеры Х-ЛПНП. Будучи более мелкими и плотными, такие частицы быстрее проникают в стенки сосудов и быстрее вызывают образование бляшек. Более того, такие сильно атерогенные мелкие плотные Х-ЛПНП имеют более длительный срок жизни в плазме, так как у них изменено сродство к рецепторам печени, за счет которых они должны печенью поглощаться и утилизироваться.

Существенно, что уровень мелких плотных частиц Х-ЛПНП в значительной степени предопределяется генетическими факторами. Важно и то, что повышенные уровни мелких плотных Х-ЛПНП связаны не только с повышенным риском ССЗ, но и с метаболическим синдромом и с диабетом 2-го типа. Так что «шесть чекушек гораздо хуже трех пол-литр». А это значит, что у двух разных лиц при одинаковом количестве холестерина, связанного с Х-ЛПНП, и с одинаковым холестерином, связанным с Х-ЛПВП, могут быть разные уровни мелких плотных частиц Х-ЛПНП и различные риски и разные тяжести атеросклероза и, разумеется, разные прогнозы, касающиеся его последствий (в случае, представленном на рисунке, риск ССЗ в два раза выше).

Но можно ли измерять размеры частиц Х-ЛПНП в биохимической лаборатории обычной центральной районной больницы? В принципе да, на деле – увы. Для этого нужны или электрофорез в полиакриламидном геле в неденатурирующих условиях, или электронная микроскопия, или высокоэффективная гель-фильтрационная хроматография, или, паче чаяния, ядерная магнитно-резонансная спектроскопия. Такое под силу только научно-исследовательскому институту, да и то не всякому.

Как же быть? Во-первых, вспомнить, что на каждую частицу Х-ЛПНП, независимо от ее размера, приходится только одна молекула апопротеина В. А во-вторых, измерить его концентрацию с помощью иммунологических методов (например, иммунотурбидиметрии). Одновременно измерить и концентрацию апопротеина А, его тоже только по одной молекуле на каждую частицу Х-ЛПВП.

В марте 2006 года на страницах одного из самых престижных медицинских журналов появился «манифест», подписанный тридцатью специалистами из десяти стран. Он призывает к установлению новых правил оценки риска ССЗ. Предлагается заменить общепринятое определение в плазме общего холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП на измерение концентрации АпоВ и АпоА. Ибо риск атеросклероза связан не столько с концентрациями холестерина, сколько с количеством циркулирующих атерогенных частиц и антиатерогенных, которые связываются со стенками сосудов и проникают в артериальные стенки. Многочисленные исследования убедительно продемонстрировали: именно показатель баланса атерогенных и антиатерогенных частиц АпоВ / АпоА – самый точный индикатор риска ССЗ у лиц с бессимптомными ССЗ и лиц, страдающих диабетом. Более того, отношение АпоВ / АпоА – самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение уровней Х-ЛПНП.

Но уменьшение размера частиц Х-ЛПНП – это, к несчастью, еще далеко не все, что делает «плохой» холестерин еще хуже.

Косвенные, но весьма убедительные указания на то, что избыточные уровни глюкозы в крови диабетиков приводят к нарушению обмена холестерина, появились, когда стало очевидным, что главная причина смертности больных с гипергликемией (повышенной глюкозой в крови) – ССЗ, вызванные гиперхолестеринемией. Высокая глюкоза ведет к высокому холестерину. Но как? Прежде всего путем гликозилирования – неэнзиматического присоединения глюкозы к апопротеину В. Такой химически модифицированный АпоВ делает частицы Х-ЛПНП более атерогенными. Получается, что у двух лиц, у которых одинаковое количество частиц Х-ЛПНП и притом одинакового размера, могут быть разные уровни гликозилированного АпоВ и очень разные судьбы. Получается, причина атеросклероза не только в нарушении метаболизма холестерина и не только в изменении размеров частиц Х-ЛПНП. В рамки общепринятой теории атерогенеза эти факты не укладываются.

Был в Древней Греции разбойник Прокруст, который насильно укладывал путников на свое ложе. У тех, кому оно было коротко, обрубал то, что оказывалось лишним, а тех, кому было велико, растягивал. Прокрустово ложе часто встречается и сейчас. Но не в буквальном, непереносимом смысле слова, а в переносном. Прокрустово ложе – это искусственная мерка, не соответствующая сущности явления. Похоже, что прокрустовым ложем уже стала и традиционная концепция атерогенеза. В это ложе удобно укладывается нарушение баланса «хорошего» и «плохого» холестеринов, но что делать с фактами, которые в него не укладываются? Не замечать? Не видеть, что изменения концентраций холестерина, связанного с липопротеинами, не объясняют всех случаев риска ССЗ? Закрыть глаза на то, что примерно половина всех сердечных приступов и ишемических инсультов происходят при нормальных показателях холестерина?

Слепая артиллерия неспецифического иммунитета

Как известно, иммунная система человека состоит из неспецифического (врожденного) и специфического (приобретаемого) иммунитета. С неспецифическим мы рождаемся. Специфический вырабатываем и приобретаем при столкновении с инфекциями. Его основа – специфические антитела, синтезированные лимфоцитами при их контакте со специфическими антигенами. Как правило, для синтеза специфических антител и тем самым для уничтожения инфекционного агента нужно в лучшем случае несколько дней. И весьма вероятно, что появление в крови достаточного количества этого «высокоточного» оружия, не поражающего ничего, кроме определенного чужеродного агента, может, мягко говоря, слегка запоздать. А неспецифический иммунитет  – это не только первая линия обороны и универсальное оружие. Это еще и оружие массового поражения.

Он состоит из комплекса защитных факторов, которые заранее боеготовы, независимо от того, встретился ли организм уже (или встречался ли в прошлом) с чужеродным агентом. Неспецифический иммунитет обеспечивает однотипные и простые реакции на любые чужеродные антигены. Иначе говоря, неспецифический иммунитет – это неспецифические антимикробные системы, наличие которых не зависит от предварительного контакта с антигеном. Главные клеточные компоненты неспецифического иммунитета – фагоциты, а главные неклеточные – система комплемента, цитокины, интерлейкины, С-реактивный белок и другие белковые комплексы. Основная задача фагоцитов – захватывать и переваривать микроорганизмы. К фагоцитам относятся нейтрофилы и моноциты, которые присутствуют в крови, и макрофаги, которые содержатся в тканях. Система комплемента состоит из группы сывороточных глобулинов, которые, взаимодействуя в строго определенной последовательности (каскадом), разрушают как стенки микроорганизмов, так и стенки клеток собственного организма. Образно говоря, неспецифический иммунитет – это тяжелая артиллерия, которая, уничтожая смертельного врага, бьет и по своим. И делает это сразу. Как иногда пишут в обзорных статьях – «fast but blunt» («быстрая, но слепая»). Ибо промедление отнюдь не смерти подобно, оно – сама смерть.

Основа неспецифического иммунитета – «химические оружие»  – окисление бактериальных клеток за счет специально для этого синтезируемых активных форм кислорода (АФК). Молекулярный кислород сам по себе внутри организма в неконтролируемые химические реакции обычно не вступает. Для того чтобы перевести кислород в «боевую» форму, нужны ферменты: оксидазы и оксигеназы. Главные АФК  – это:

  • супероксидные радикалы,
  • перекись водорода,
  • гидроксильные (свободные) радикалы,
  • синглетные формы кислорода, 5) ионы.

Как они образуются? Когда фагоцитирующая клетка вступает в контакт с врагом, она им и активируется (враги – это микробные клетки, механические частицы, чужеродные белки и др.). При этом в плазматической мембране фагоцитов активируется НАДФ*Ноксидаза, которая из свободного молекулярного кислорода образует О2 . В конечном счете с участием ионов железа происходит дисмутация АФК до Н2О2. Выброс АФК убивает бактериальные клетки. В целом образование АФК – эволюционно древний защитный механизм, лежащий в основе неспецифического иммунитета. И его центральный нападающий – миелопероксидаза (МПО).

Миелопероксидаза – друг и враг

МПО – гемсодержащий фермент, который в больших количествах содержится в моноцитах и нейтрофилах и относится к группе ферментов, восстанавливающих гидропероксиды донорами электронов. МПО выполняет одну из ключевых функций в микробицидной системе, опосредованной нейтрофилами. Когда клетки, содержащие МПО, активируются контактом с чужеродным агентом, часть молекул МПО выбрасывается во внеклеточное пространство. Внутренняя среда организма содержит большое количество хлорида, который при участии МПО превращается в хлорноватистую кислоту: H2O2 + Cl+H3O= HClO + 2H2O. Ее соли (гипохлориты) – сильнейшие окислители и тем самым мощные антимикробные средства, которые поражают, увы, не только бактериальные клетки, но и «бьют по своим».

Однако МПО вызывает не только уже описанный окислительный (или оксидативный) стресс, но и нитрозативный: МПО катализирует также реакцию между NO и Н2О2, которая дает пероксинитрит  – OONO, еще один мощный окислитель. Разумеется, супероксидные анионы чрезвычайно токсичны не только для бактерий, но и для собственных тканей организма, и гипохлорит, разумеется, может хлорировать не только микробные клетки, а пероксинитрит нитрирует не только инфекционные агенты. В результате применения такого химического оружия активированные нейтрофилы могут повреждать ткани собственного организма. Это происходит во многих воспалительных процессах, таких как ревматоидный артрит, кистозный фиброз, воспалительные заболевания кишечника, сепсис, заболевания легких у новорожденных. Одна из недавних обзорных статей, посвященных МПО, так и называется: Myeloperoxidase: friend and foe.

Так почему же природа изобрела и повсеместно внедрила этот обоюдоострый механизм неспецифического иммунитета? Потому что был выбор: или верная и быстрая смерть от инфекций, или вероятная и медленная от атеросклероза. Как говорится, из двух зол… Но почему мы упоминаем МПО в контексте атерогенеза?

МПО окисляет Х-ЛПНП и делает его «совсем плохим»

Потому что МПО – это smoking gun, «дымящийся пистолет», всегда обнаруживаемый на «месте преступления» – в атеросклеротических повреждениях стенок сосудов. Отсюда и тяжкое обвинение: одна из главных причин атеросклероза не повышение уровня Х-ЛПНП, а его химическая модификация – окисление, происходящее за счет МПО. Как уже говорилось, МПО образует целый букет высокореактивных соединений. А они окисляют и модифицируют в «плохом» Х-ЛПНП практически все – белки, фосфолипиды, холестерин. И нормальный, пусть плохой, но свой Х-ЛПНП превращается в окисленный и уже «чужой» о-Х-ЛПНП. И иммунная система начинает его уничтожать. Макрофаги опознают модифицированный АпоВ как чужеродный агент, начинают интенсивно поглощать о-ХЛПНП и становятся так называемыми пенистыми клетками, перегруженными окисленными фосфолипидами и холестерином. И в стенках артерий начинается медленный воспалительный процесс.

Второй «дымящийся пистолет», как многократно и четко показано,  – это повышенные уровни о-Х-ЛПНП. Они значительно повышают риск атеросклероза, острых коронарных событий и ишемических инсультов. О-Х-ЛПНП накапливается в стенках сосудов, что и является одной из самых ранних стадий нарушения сосудистой системы. Повышенный уровень о-Х-ЛПНП – ранний предиктор развития патологии стенок сосудов (эндотелиальной дисфункции) и дальнейших ССЗ.

razriv stenki

«пенистая» клетка макрофага отложения жира

Довольно часто появляются сообщения, что атеросклероз – инфекционное заболевание. Действительно, если согласно современным представлениям атеросклероз – это воспалительный процесс, вызванный активацией неспецифического иммунитета, то микробы, которые и являются основной мишенью такого иммунитета, могут заодно с воспалением вызывать и атеросклероз. В одном из недавних исследований изучали связь между о-Х-ЛПНП, хроническими инфекциями (кишечная палочка Escherichia coli, хламидии Chlamydia pneumonia, бактерия, вызывающая язву Helicobacter pylori и цитомегаловирус) и атеросклерозом сонной артерии. Так и оказалось. У пациентов с клиническими проявлениями хронических инфекций были одновременно и высокие уровни о-Х-ЛПНП, и высокие показатели тяжести атеросклероза. Так что связь между атеросклерозом, повышенным уровнем о-Х-ЛПНП и хроническими инфекциями действительно есть. Инфекции активируют неспецифический иммунитет, а он может, повреждая ключевые компоненты метаболизма холестерина, вызывать воспаление в сосудистой системе и тем самым ССЗ.

В данный момент можно сказать: атеросклероз инфекционным заболеванием не является, но хронические инфекции могут приводить к его возникновению и развитию.

Следующий соучастник возникновения атеросклероза – фосфолипаза А2, ассоциированная с липопротеинами – ЛП ФЛА2 (LpPLA2).

Фосфолипаза А2: цель благородна, а результат?

ЛП ФЛА2 (иногда ее называют по старинке ацетилгидролазой фактора активации тромбоцитов) гидролизует окисленные фосфолипиды с образованием свободных окисленных жирных кислот и лизофосфатидилхолина. ЛП ФЛА2 связана преимущественно с Х-ЛПНП, но в малых количествах обнаруживается и в Х-ЛПВП.

Ее цель благородна – уничтожать окисленные фосфолипиды, которые содержатся уже в совсем «плохом» о-Х-ЛПНП. Действительно, чем выше активность ЛП ФЛА2, тем ниже уровень атерогенных липопротеинов. Но, с другой стороны, высокий уровень ЛП ФЛА2  – это тревожный признак, ведь она присутствует в атеросклеротических бляшках. Многократно показано: повышенная активность ЛП ФЛА2  – предиктор заболеваний коронарных артерий, ИМ и, что хочется особо отметить, ишемических инсультов. Известно, что повышенные уровни холестерина связаны с риском ИБС, но не являются надежными предикторами ишемического инсульта у людей среднего возраста. Таким предиктором может быть именно ЛП ФЛА2. Тест для определения ее уровня в плазме одобрен в США для оценки индивидуального риска ишемического инсульта. Полагается, что этот тест должен быть необходимым дополнением для тестов по определению уровня холестеринов, позволяет предсказывать сердечно-сосудистый риск, но не риск инсульта.

Итак, в атеросклеротических повреждениях обнаруживаются

МПО, «обезображенный» ею о-Х-ЛПНП и ЛП ФЛА2, которая это

«безобразие» пытается удалить. Но там же обнаруживается еще один «дымящийся пистолет», самый крупнокалиберный. Это центральный игрок воспалительного процесса – С-реактивный белок (читается как Ц-реактивный).

СРБ в атеросклерозе. Хотели как лучше, а получилось…

У человека, как и у других млекопитающих, в воспалительном процессе есть «острая фаза» – процесс, который является важнейшим звеном неспецифического иммунитета. ОФ характеризуется в основном:

  • повышением температуры,
  • изменением проницаемости сосудов,
  • изменением биосинтетического и метаболического профиля многих органов.

В развитии ОФ участвуют системы всего организма: иммунная, центральная нервная, эндокринная, сердечно-сосудистая.

Белки ОФ – это около 30 белков плазмы крови. Синтезируются они в печени; их концентрация зависит от стадии заболевания и/или от масштабов повреждений. Синтез белков регулируется медиаторами, среди которых цитокины, анафилотоксины и глюкокортикоиды. Некоторые из медиаторов образуются непосредственно в очаге воспаления активированными макрофагами, лимфоцитами и другими клетками. Важнейшие свойства большинства белков ОФ  – их неспецифичность по отношению к первопричине воспаления и высокая корреляция их концентраций в крови с тяжестью заболевания и с его стадией. Воспаление – это не просто патологический ответ организма на инфекцию или на присутствие вредного агента: это процесс, который должен обеспечить выздоровление. Роль белков ОФ – ограничить очаг повреждения, удалить повреждающий фактор, восстановить нарушенную структуру.

СРБ – это центральный нападающий острой фазы воспаления. Как только в организме появляется чужеродный агент (бактерии, вирусы, частицы некротизированной ткани), запускается синтез СРБ. И его уровень в сыворотке крови возрастает очень быстро (в первые 6–8 часов) и очень резко (в 20–100, а иногда и в 1000 раз!). Нормальная (базовая) концентрация СРБ в плазме здорового человека  –

1,0 мг / л.

СРБ состоит из пяти одинаковых субъединиц, нековалентно связанных между собой. Молекулярная масса каждой – 21–23 кДа, что дает в целом около 100 000 кДа. На одной поверхности молекулы расположен специфический участок, с которым в присутствии ионов кальция связываются «чужие» лиганды (в частности, фосфохолин  – гидрофобный компонент клеточных мембран). На другой стороне  – специфический участок, который, после того как первый связался с лигандом и признал его врагом, включает систему уничтожения врага – систему классического каскада комплемента, сложный комплекс белков, предназначенных для удаления внеклеточных форм патогенов и чужеродных агентов. При острых инфекционных процессах уровни СРБ повышаются от 1 мг / л до сотен миллиграммов на литр. А если воспалительный процесс слабый, вялотекущий?

В этом случае уровень СРБ повышается незначительно, но очень значимо.

Твердо установлено, что повышение базовых уровней СРБ позволяет оценить степень риска развития острого ИМ, ишемического инсульта и внезапной сердечной смерти у лиц, еще не имеющих диагностированных ССЗ.

При концентрациях СРБ (мг / л), меньших 1, риск сосудистых осложнений (острый инфаркт миокарда, инсульт) минимален. При 1,1–1,9 – риск низкий. При 2,0–2,9 – умеренный. При больших, чем 3 мг / л, – высокий.

Но как СРБ связан с атеросклерозом? Доказано, что СРБ специфически связывается с о-Х-ЛПНП. А такой связанный СРБ активирует комплемент и инициирует воспалительный процесс в стенках артерий. И обнаруживается в местах преступлений: на воспаленной поверхности атеросклеротических сосудов, в бляшках в местах повреждений при остром ИМ. И, самое важное, повышение базовой концентрации СРБ связано с повышенным риском коронарных приступов даже в отсутствие гиперхолестеринемии.

Пожалуй, одно из самых серьезных «вещественных доказательств» «виновности» СРБ в атерогенезе – недавно синтезированный ингибитор СРБ, который может оказаться эффективным средством для ранней терапии острых ИМ. Ингибитор создан на основе комплекса СРБ и фосфохолина – природного лиганда (компонента бактериальных мембран), с которым СРБ имеет наибольшее сродство. В ингибитор входят пять молекул палиндромного 1,6-бис фосфохолин-гексана, которые связываются с двумя пентамерами СРБ. В опытах с моделированной на мышах предрасположенностью к ИМ этот ингибитор СРБ уменьшал риск смертности и предотвращал увеличение зоны инфаркта. В общем, вердикт мировой медицинской общественности о роли СРБ в индукции и развитии атеросклероза и его тяжких осложнений единодушен: виновен! И, похоже, приговор окончательный и обжалованию не подлежит.

Таким образом, СРБ оказался двуликим Янусом. С одной стороны, он опознает и уничтожает врагов, а с другой… Однако двуликим Янусом оказался не только СРБ. «Двуличным» оказался и тот, кого всегда считали «хорошим».

И ты, Х-ЛПВП!

Разумеется, все, что здесь говорится о холестерине, неспецифическом иммунитете и атеросклерозе – сильное упрощение. На самом деле все гораздо сложнее (более подробную информацию можно найти на сайте www.diakon-diagnostics.ru). Если сравнивать сложность метаболизма холестерина с многоходовыми схемами уклонения от налогов, последние будут выглядеть проще пареной репы. На самом деле есть много разных аполипопротеинов, связанных с холестерином. Вот, например, хиломикроны, которые переносят «съеденный» холестерин из кишечника в печень. Очень не хилые частицы  – диаметром до 500 нм. Диаметр Х-ЛПВП – до 15 нм. Но какой он хороший! Ведь он удаляет избыточный холестерин из клеток органов и тканей и из крови. И, более того, у Х-ЛПВП есть дополнительные антиатерогенные, антиоксидантные и противовоспалительные функции. Х-ЛПВП связывается с полисахаридами бактериальных стенок; стимулирует движение клеток, выстилающих сосуды (эндотелий); ингибирует синтез факторов активации тромбоцитов эндотелиальными клетками; защищает эритроциты от проявления прокоагулянтной активности (что понижает вероятность образования тромбов). С Х-ЛПВП связан особый фермент параоксоназа 1 (ПОН 1), который ингибирует окисление Х-ЛПНП. ПОН 1 расщепляет токсичные окисленные липиды в составе о-Х-ЛПНП и поэтому оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие.

Можно ли было ожидать, что при воспалении Х-ЛПВП из антиатерогенного становится с точностью до наоборот? Оказывается, при острой фазе воспаления снижается концентрация основного апопротеина Х-ЛПВП – АпоА, который обеспечивает обратный транспорт холестерина. И, более того, также снижается уровень ПОН 1. Таким образом, при воспалительном процессе большинство антиатерогенных функций Х-ЛПВП превращаются в свою противоположность. И «хороший» Х-ЛПВП становится «плохим». А уменьшение активности ПОН 1 в сыворотке – независимый показатель риска предрасположенности к ИБС и ИМ.

Так для чего же «хороший» Х-ЛПВП при воспалении становится «плохим»? Ведь если окисление Х-ЛПНП при воспалении – это побочный эффект действия спасительного неспецифического иммунитета, то переход в ОФ воспаления антивоспалительного Х-ЛПВП в провоспалительную форму – это уже преднамеренный, запрограммированный механизм.

Чтобы тот, кто не сразу погиб от острой инфекции, медленно умирал от атеросклероза? Есть точка зрения, что Х-ЛПВП в процессе эволюции возник как составная часть системы врожденного неспецифического иммунитета. И антивоспалительные свойства Х-ЛПВП – это его дополнительная функция, направленная на подавление воспаления при отсутствии его острой фазы. А активация провоспалительных свойств Х-ЛПВП при остром воспалении, как считается, усиливает воспалительный процесс, цель которого, как говорилось, – восстановление нормы. А уж если при этом начинается атеросклероз, то извините, это уж как повелось, «одно лечим, другое…». А лечим сначала самое страшное и неотложное. Выживем – там разберемся. Разобрались. У лиц с ССЗ действительно весьма часто обнаруживается именно провоспалительный и атерогенный вариант Х-ЛПВП.

Итак, воспаление «переводит» Х-ЛПВП из антиатерогенного состояния в проатерогенное. Но это, к несчастью, еще не все, что делает воспаление с Х-ЛПВП. Не будем забывать, что при воспалении, когда в дело вступает неспецифический иммунитет, активируется миелопероксидаза.

МПО модифицирует Х-ЛПВП

Как оказалось, Х-ЛПВП также подвергается окислению за счет действия МПО. Частицы Х-ЛПВП, выделенные из атеросклеротических повреждений, содержат МПО. А АпоА частиц Х-ЛПВП, циркулирующих в плазме лиц с ССЗ, содержит много 3-нитротирозина и 3-хлортирозина, что является результатом активности МПО. Хлорирование и нитрирование АпоА приводит к уменьшению обратного транспорта холестерина, осуществляемого Х-ЛПНП. Полагается, что хлорноватистая кислота окисляет Х-ЛПВП, содержащийся в стенках артерий, а 3-хлортирозин в АпоА циркулирующих Х-ЛПВП – новый показатель клинически значимого атеросклероза.

Итак, Х-ЛПВП – действительно «хороший». Но до поры до времени. Как только в организме начинается воспалительный процесс, Х-ЛПВП становится «плохим».

LDL

Этот загадочный липопротеин (а)

Обозначается он как Lp (a), и хотя «а» в этом обозначении  – малое, проблемы с ним – большие. Lp (a) – опасный родственник «плохого» Х-ЛПНП. Собственно, это и есть Х-ЛПНП (он       же      LDL,          low-density apo B– lipoprotein), но с «довеском», еще одним белком – апопротеином (а), который связан с АпоВ дисульфидной связью. Apo (a) – гликопротеин, его белковая часть состоит из доменов типа kringle (крендель – англ.), имеющих гомологию с белками каскада коагуляции (свертывания крови): плазминогеном, тканевым активатором плазминогена и фактором XII. Плазминоген – предшественник (профермент) плазмина – основного фермента, расщепляющего фибриновые сгустки. Количество доменов kringle в молекуле Apo (a) у разных людей разное (от 12 до 51).

Уровни Lp (a) у разных индивидов могут находиться в широком диапазоне от менее 1 до более 1000 мг / л. Это предопределяется генетически – длиной гена Apo (a), точнее, количеством в нем доменов kringle. У кого ген Apo (a) короткий – у того и жизнь может быть такой же. Ибо чем меньше размер апопротеина (а) – тем выше концентрация частиц Lp (a) в крови. А атерогенность у Lp (a) очень высокая. Синтезируется Lp (a) в печени объединением Х-ЛПНП и Апо (а) за счет дисульфидной связи, а вот катаболизируется, в отличие от других липопротеинов, в почках. Полагается, что Lp (a), с одной стороны, участвует в метаболизме холестеринов и триглицеридов, так как похож на Х-ЛПНП, а с другой – в коагуляции, так как имеет сходство с белками свертывания крови.

Действительно, повышенные уровни Lp (a) приводят не только к тяжелому атеросклерозу, но и к повышенному риску образования тромбов. Однако, в отличие от большинства факторов риска, связанных с нарушением метаболизма холестерина, значения которых связаны с возрастом, курением, ожирением, неправильным образом жизни, гипертензией и полом (у мужчин риск атеросклероза выше), риски, связанные с повышенными уровнями Lp (a), не связаны ни с возрастом, ни с полом, ни с условиями жизни, ни с уровнями других холестеринов, за исключением уровней Х-ЛПНП.

Повышенные уровни Lp (a) указывают на генетический риск грядущих коронарных событий и ишемических инсультов у лиц, в данный момент практически здоровых. Однако особой пользы такие оценки рисков могут и не принести. Из-за того, что уровни Lp (a) предопределяются генетически, понизить концентрацию Lp (a) в крови практически невозможно ни изменением диеты, ни снижением веса, ни препаратами, обычно применяемыми для снижения холестерина (статины). Тем не менее измерять уровни Lp (a) рекомендуется лицам с ранними проявлениями ССЗ, тем, у кого среди близких родственников отмечены частые случаи ССЗ, и тем, у кого терапия, направленная на снижение холестеринов, их не снижает.

Итак, согласно современным представлениям, атеросклероз – это вызываемый неспецифическим иммунитетом вялотекущий воспалительный процесс, идущий в стенках сосудов. Однако в последнее время было сделано весьма волнующее (и еще больше тревожащее) открытие. Стало ясно, что неспецифический иммунитет активируется различными и крайне неожиданными факторами, не имеющими отношения ни к инфекциям, ни к чужеродным агентам. Такими факторами могут быть:

  • внутренние (эндогенные) нарушения метаболизма,
  • гомеостатические стрессы (стрессы, которые нарушают координирование физиологических процессов, поддерживающих большинство устойчивых состояний организма),
  • преддиабетические состояния,
  • ранние нарушения тканей (почечных, легочных, соединительных),
  • внешние факторы, не связанные с внедрением в организм чужеродных агентов.

В целом объяснить с позиций классических представлений об иммунитете, основанных на распознавании «свой – чужой», такую активацию неспецифического иммунитета довольно трудно. Новая модель активации неспецифического иммунитета названа «моделью опасности» (danger model). О каких опасностях она предупреждает? Вялотекущее воспаление, тестируемое по повышению базовых уровней С-реактивного белка, определяется множеством факторов.

Повышают СРБ

Социальные условия и факторы, связанные с образом жизни

Низкий социоэкономический статус

Непосещение религиозных служб Курение

Чрезмерные физические нагрузки

Неврологические и психологические расстройства

Деменция

Снижение когнитивных функций

Депрессия

Нервное истощение

Психологически тяжелые условия работы

Моральная слабость (frailty)

Посттравматический стресс

Острая никотиновая абстиненция

Возраст

Факторы, связанные с диетой

Постоянное употребление пищи, перегруженной сахарами

Пищевые гликотоксины (dietary glycotoxins)

Низкое содержание антиоксидантов в пище

Диеты с высоким содержанием белка

Диеты с высоким содержанием гликозилированных соединений

Факторы, связанные с обменом веществ

Ожирение (согласно современным представлениям, ожирение связано с вялотекущим воспалением. – Прим. авт.)

Нарушения метаболизма глюкозы (инсулинрезистентность, повышенные уровни глюкозы натощак, диабет)

Нарушения метаболизма липидов, связанных с холестерином, повышенные уровни триглицеридов

Метаболический синдром

Коронарные расстройства

Мерцательная аритмия (atrial arrhythmias)

Ненормальное расположение электрокардиографической оси сердца (abnormal electro-cardiographic T-axis)

Гипертензия

Заболевания легких

Хронические заболевания почек (ранние стадии)

Периодонтитные заболевания

Лекарственная терапия

Гормонозаместительная терапия (пероральная, но не чрескожная)

Контрацептивы

Хроническое употребление кокаина

Факторы окружающей среды

Загрязненный воздух

Что предсказывают повышенные базовые уровни СРБ

Атеросклероз и его осложнения (инфаркты миокарда, ишемические инсульты)

Диабет 2-го типа

Увеличение веса (см. выше примечание об ожирении. – Авт.)

Метаболический синдром Гипертензию

Фибрилляцию предсердий

Понижают уровни СРБ

Потеря веса

Повышенная физическая активность

Умеренное потребление алкоголя

Лекарственная терапия (cтатины, фибраты, ниацин, бетаблокаторы, метформин, тамоксифен (tamoxifen) в малых дозах, чрескожный нитроглицерин)

Но что это все означает? Что это побочный эффект мощной артиллерии неспецифического иммунитета, которая, поражая смертельного врага, бьет и по своим?

Или, может, в каких-то особых условиях организм подает команду «Огонь на меня!»?

Мы под Колпином скопом лежим И дрожим, прокопченные дымом. Надо все-таки бить по чужим,

А она – по своим, по родимым.

Post scriptum. Согласно статистике ВОЗ, Россия занимает первое место в мире по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. От них умирает 57 % наших соотечественников. Из каждых 100 000 только от инфаркта миокарда ежегодно умирает 330 мужчин и 154 женщины, от инсультов – 204 мужчины и 151 женщина. Всего от сердечно-сосудистых заболеваний в России погибает 1 300 000 человек в год.

Примечание

  • Многие считают, что до 12–14 лет особо следить за уровнем и потреблением холестерина не надо. Они говорят, что в раннем возрасте холестерин особенно нужен для роста нервных клеток и без него ребенок не сможет нормально развиваться. Но, очевидно, при этом забывают о способности нашего тела самостоятельно синтезировать холестерин и о грозных фактах – уже к 10 годам у многих детей сейчас обнаруживают некоторое сужение просвета сосудов, начальную стадию атеросклероза.

Это неудивительно, если вспомнить количество тортов, пирожных, жареного и жирного, поглощаемое нашими детьми. Желание доставить им таким путем удовольствие оборачивается бедой для их здоровья.

  • На данные о содержании холестерина в продуктах можно, конечно, опираться (хотя считать граммы – последнее дело). Но здесь есть исключения.

Вся рыба, например, несмотря на высокое содержание холестерина, способствует снижению его уровня. Недавно в ней нашли особые жирные кислоты с необычайно эффективными антисклеротическими свойствами.

Так же хорошо «ведут себя» молоко и кисломолочные продукты, творог (который советуют есть не чаще трех раз в неделю), нежирные сыры.

Особо опасны в плане холестерина субпродукты, желтки яиц, жирное мясо, все поджаренные на животном жире хрустящие корочки, жир супов (его можно снимать после застывания), сливочное масло, сметана. Но понемногу, конечно, и масло, и сметану кушать можно, что же касается животной пищи… Впрочем, о ней будет отдельный разговор. 

[1] Атеросклероз обычно возникает на фоне часто повторяющихся сильных отрицательных эмоций – страха, досады, тревожных ожиданий и т. п.